Der gebürtige Österreicher absolvierte seine musikalische Ausbildung an der Hochschule für Musik in Wien. Erfahrungen, die er über lange Jahre als Mitglied der Wiener Philharmoniker und des Wiener Staatsopernorchesters sowie als Leiter des "Jeunesses Musicales" Orchesters Wien sammeln konnte, prägen heute seine Arbeit als Dirigent.
Manfred Honeck begann seine Karriere als Assistent von Claudio Abbado in Wien. Anschließend wurde er von Alexander Pereira als Erster Kapellmeister an das Opernhaus Zürich verpflichtet und erhielt dort 1993 den Europäischen Dirigentenpreis. Nach seiner Zeit in der Schweiz übernahm er 1997 für ein Jahr kurzfristig die musikalische Leitung der Norwegischen Nationaloper Oslo.
Von 1996 bis 1999 war Manfred Honeck einer der drei Hauptdirigenten des MDR Sinfonieorchesters Leipzig. Eine außerordentlich erfolgreiche Europa-Tournee bildete den Auftakt zu seiner engen Zusammenarbeit mit dem Oslo Philharmonic Orchestra, dessen Erster Gastdirigent er für mehrere Jahre war. Von 2000 bis 2006 war Manfred Honeck Chefdirigent des Swedish Radio Symphony Orchestra Stockholm. Seit 2007/2008 ist Manfred Honeck Generalmusikdirektor der Staatsoper Stuttgart. Mit Beginn der Saison 2008/2009 übernahm er zum Einen die Position des Ersten Gastdirigenten der Tschechischen Philharmonie in Prag, zum Anderen trat er sein Amt als Music Director beim Pittsburgh Symphony Orchestra an.
Im Laufe seiner umfangreichen Konzerttätigkeit dirigierte Manfred Honeck führende internationale Klangkörper, darunter das Symphonieorchester des Bayerischen Rundfunks, Deutsches Symphonie-Orchester Berlin, Gewandhausorchester Leipzig, Sächsische Staatskapelle Dresden, Royal Concertgebouw Orchestra, London Philharmonic Orchestra, Orchestre Philharmonique de Radio France und die Wiener Philharmoniker; in den USA stand er am Pult des Los Angeles Philharmonic Orchestra, National Symphony Orchestra Washington, Chicago Symphony Orchestra und Boston Symphony Orchestra.
Im Bereich der Oper führten ihn Gastspiele u.a. an die Dresdner Semperoper, an die Komische Oper Berlin und an die Königliche Oper in Kopenhagen. Mozarts Così fan tutte dirigierte er in St. Petersburg im Rahmen des White Nights Festivals und bei den Salzburger Festspielen, wo er immer ein gern gesehener Gast ist. Mit diesem Werk begann er im Mai 2007 äußerst erfolgreich seine Arbeit an der Staatsoper Stuttgart; in seiner ersten Spielzeit als GMD leitete er dort Premieren von Berlioz' Les Troyens und Mozarts Idomeneo. Im Juli 2009 dirigierte er eine hochkarätig besetzte konzertante Aufführung von Mozarts Don Giovanni beim Verbier Festival.
In der Spielzeit 2009/2010 konzentrierte sich Manfred Honeck in erster Linie auf seine Verpflichtungen in Stuttgart, Prag und Pittsburgh. In Stuttgart standen Premieren von Rosenkavalier und Parsifal sowie eine Wiederaufnahme von Le Nozze di Figaro auf dem Spielplan; er leitete außerdem vier Sinfoniekonzerte des Staatsorchesters Stuttgart. Dabei setzte er mit einer Aufführung der Großen Messe von Walter Braunfels sein Engagement für die Wiederentdeckung zu Unrecht in Vergessenheit geratener Werke fort. Mit der Tschechischen Philharmonie führte in Prag mehrere Konzertprogramme auf.
In Pittsburgh eröffnete Manfred Honeck die Saison mit einer Benefizgala. Nach den umjubelten Aufführungen der Symphonien Nr. 1 und 2 im Vorjahr setzte er dort seinen Mahler-Zyklus mit der 3. und 4. Symphonie fort. Ein weiterer Schwerpunkt seiner Arbeit in Pittsburgh ist das "Beethoven Project"; von 2010 bis 2012 werden alle Symphonien und Konzerte von Beethoven zur Aufführung kommen. Nach erfolgreichen Konzerten in Deutschland und der Schweiz und in der New Yorker Carnegie Hall war die Tournee im Mai 2010 mit Konzerten in verschiedenen europäischen Metropolen ein Höhepunkt der Saison. Beim japanischen Label Octavia/Exton liegen zwei CDs mit dem Pittsburgh Symphony Orchestra vor (Strauss' Heldenleben und Mahlers Symphonie Nr. 1), die zur Jahreswende auch auf dem europäischen Markt veröffentlicht wurden.
Manfred Honeck ist seit mehr als fünfzehn Jahren künstlerischer Leiter der "Internationalen Wolfegger Konzerte".
